MEKANISME KERJA OBAT
PADA ENZIM
A.
DEFINISI ENZIM
Enzim merupakan adalah satu target obat pada tingkat
molekuler terbanyak setelah reseptor. Beberapa enzim di antaranya adalah MAO A
dan MAO B, pros-taglandin-endoperoksida sintase (COX-1 dan COX-2), serta iodide-deiodinase
yang merupakan enzim sebagai target aksi obat analgesic dan antidepresan trisiklik.
B.
STRUKTUR
SUBSRAT
Enzim sebagai target kerja obat berhubungan dengan
struktur substrat enzim. Sebagian besar obat yang bekerja pada enzim, 65%
dintaranya mengalami katalisis pada lokasi aktif suatu enzim, bereaksi secara
kimia dengan suatu kofaktor, atau mengandung struktur kimia yang berhubungan
dengan substrat. Beberapa anti-biotika, termasuk antibiotika golongan
penisilin, sefalosporin, dan karbapenen, berkerja pada serin tipe
D-Ala-D-Ala-karboksipeptidase dan menunjukan kesamaan dengan struktur terminal
D-Ala-D-Ala pada peptidoglikan bakteri.
Mekanisme aksi dari reaksi pembentukan dinding sel
bakteri dimulai dari terikatnya polisakarida MurNAc-GlcNAc dengan peptida
pertama.Perhatikan bahwa itu berakhir dalam dua D-Ala residu.Langkah pertama
dalam reaksi transpeptidase melibatkan pengikatan enzim (enzim-OH) sampai akhir
D-Ala-D-Ala dari rantai.Reaksi berlangsung ketika salah satu D-Alanin residu
dilepaskan dan enzim menjadi melekat pada ujung peptide.Pada langkah kedua,
sebuah peptidoglikan pertama membentuk ikatan silang antara dua polisakarida.
Hamper semua bakteri memiliki dinding sel dan mereka memiliki enzim
transpeptidase yang mengatalisis reaksi ini. Aktivitas enzim ini dihambat oleh
penisilin atau β-laktam seperti antibiotika golongan penisilin dan
sefalosporin.
Selain itu, semua antibiotika ini menjalani
katalisis pada enzim dan menimbulkan asilasi serin dilokasi aktif.Demikian juga
dengan penghambat β-lactamase (yang digunakan untuk mengatasi resistensi
β-laktamase) juga menimbulkan asilasi β-lactamase pada serin dilokasi
aktif.Penghambat berbasis purin dan pirimidin yang merupakan contog lainnya
termasuk DNA dan RNA polimerase, fosfodiesterase, ribonukleosida-difosfat
reduktase, adenosine deaminase, IMP dehydrogenase, ksantin oksidase, dan
timidilat sintase.Untuk DNA dan RNA polimerase, sejumlah obat berbasis
deoksinukleosida dikenal sebagai substrat untuk enzim, namun tidak mengandung
ribitil hidroksil yang sangat diperlukan sehingga dapat menghambat perpanjangan
untai polinukleotida.Jadi, oabat-oabatan ini bersaing dengan nukleotida
alami.Sulfonamide adalah analog structural dari asam p-aminobenzoat (yang merupakan substrat dari dihidropteroat sintase)
dan bertindak sebagai penghambat PABA.
Dengan menghambat sintesis asam L-mevalonat, statin
juga menghambat sintesis perantara isoprenoid yang penting dalam jalur
biosintesa kolesterol seperti farnesil pirofosfat (FTP) dan geranil-geranil
pirofosfat (GGPP). Perantara ini berfungsi sebagai tempat perlekatan lipid yang
penting untuk modifikasi pasca translasional sejumlah protein yang bervariasi,
termasuk subunit g dari protein G, heme-a laminuclear, dan protein Ras yang
mengikat GTP ukuran kecil sehingga prorein isoprenilasi memungkinkan terjadinya
perlekatan kovalen, lokalisasi subseluler, dan lintas intraseluler dari protein
terkait membrane. Ras dan Rho adalah protein pengikat GTP ukuran kecil yang
bersiklus antara keadaan terikat GDP inaktif dan keadaan aktif.
C.
PENGHAMBAT
IREVERSIBLE ENZIM
Penghambat irreversible sama-sama terikat ke satu
enzim, menimbulkan perubahan pada lokasi aktif enzim, dan tidak berubah.Peran
utama dari penghambat irreversible ini diantaranya adalah mengubah residu asam
amino yang diperlukan untuk aktivitas enzim.Penghambat irreversible seringkali
memiliki gugus fungsional reaktif, seperti aldehida, alkena, atau
fenilsulfonat.Komponen asam animo adalah residu yang mengandung rantai samping
nukleofilik seperti gugus hidroksi atau gugus sulvhidril, misalnya asam amino
serine, sistein, treonin, atau tirosit.
Kebanyakan enzim yang di hambat secara ireversibel
oleh obat dimodifikasi secara kovalen oleh obat tersebut. Pada kasus lain
pengikatan terjadi begitu kuat sehingga penghambat tetap terikat selama beberapa jam atau bahkan
beberapa hari, dan ikatan ini dianggap ireversibel secara fungsional.
D.
PENGHAMBAT
ENZIM SIKLOOKSIGENASE
Penemuan senyawa analgesic yang bekerja dengan cara
menghambat enzim siklooksigenase dimulai dari penggunaan secara empiris kulit
batang tanaman willow di mesir pada tahun 1500 sebelum masehi, kemudian
hipocrates meresepkan obat yang sama untuk nyeri dan demam sejak 400 sebelum
masehi. Reverend Edmund stone pada tahun 1763 menyatakan bahwa willow bark bisa
digunakan sebagai pengganti kulit batang peru sebagai obat demam.
Enzim siklooksigenase terdiri dari 2 isoform, yaitu
COX-1 dan COX-2 yang masing-masing memiliki kepribadian yang berbeda.
Siklooksigenase tipe (COX-1) berperan dalam keadaan fisiologis, antara lain
meningkatkan aliran darah ginjal dan melindungi mukosa lambung cara dengan
menurunkan sekresi asam lambung, sedangkan COX-2 berperan dalam keadaan
patologi seperti inflamasi, nyeri, dan kanker. Obat-obatan antiinflamasi non
steroid menghambat aktivitas kedua enzim siklooksigenase tersebut, sementara
penghambat siklooksigenase-2 (COX-2) selektif hanya menghambat COX-2 , obat
NSAID yang tidak selektif seperti aspirin menghambat COX-1 dan COX-2 sehingga
sebagai akibat terhambatnya COX-1 terjadi peningkatan efek samping obat
terutama pada penggunaan jangka panjang yaitu dapat menurunkan aliran darah di
ginjal dan meningkatkan sekresi asam lambung.
E.
PENGHAMBAT
ASETILKOLINESTERASE
Penghambat asetilkolinesterase adalah obat yang
memperpanjang keberadaan asetilkolin setelah dilepaskan dari ujung saraf
kolinergik dengan cara menghambat asetilkolinesterase dan butirilkolinesterase.
Penghambat prostetik memiliki afinitas untuk tempat anionik dari
asetilkolinesterase dan mencegah asetilkolin berikatan dengan tempat tersebut.Mereka
bekerja secara reversible, merupakan inhibitor kompetitif enzim, dan bersifat
jangka pendek.Sebaliknya, asam-mentransfer inhibitor bereaksi dengan enzim dan
membentuk senyawa menengah.Senyawa antara ini tidak dapat dihidrolisis secepat
enzim asetat yang terbentuk dari asetilkolin.Durasi kerja dari
antikolinesterase sangat bervariasi, tergantung pada stabilitas senyawa
antara.Mereka dibagi menjadi durasi menegah (reversible) dan long-acting
(ireversible).
Penghambat asetilkolinesterase menghasilkan efek
yang sebanding dengan peransangan berlebihan dari asetilkolin di sistem
kolinergik, yaitu stimulasi respon reseptor muskarinik di efektorotonom,
stimulasi dan kemudian depresi diganglia otonom dan otot rangka, serta
stimulasi reseptor kolinergik di SSP.
F.
PENGHAMBAT
β-LAKTAMASE
Penghambat β-laktamase adalah senyawa-senyawa dengan
aktivitas anti-bakteri yang terbatas.Kelebihan utama adalah dapat membatasi
aksi β-latamase yang merusak senyawa-senyawa β-laktam yang lebih aktif seperti
penisilin dan sefalosporin.
G.
PENGHAMBAT
DNA POLIMERASE
DNA polymerase merupakan suatu target kerja obat
yang sangat penting karena perannya
dalam replikasi. Penghambat ini dikenal sebagai substrat untuk enzim dan
menghentikan pemanjangan untai karena penghambat doksinukleotida ini tidak
memiliki ribitil hidroksil yang diperlukan untuk ligase ke nukleotida
berikutnya.Dalam hal ini, konsekuensi penghambat yang ditimbulkan dapat
diubah.Salah satu obat yang bekerja terhadapDNA polimerase adalah asiklovir
selain itu, asiklovir (yang bekerja pada virus herpes) memang menimbulkan
inaktivasi enzim secara irreversible, selain penggambungan nukleotida dan
penghentian untai.
Asiklovir menimbulkan inaktivasi yang tergantung
selama waktu perputaran katalitik dan enzim yang di nonaktifkan tidak akan di
aktifkan kembali setelah (proses penghilangan garam) disuatu kolom filtrasi
jel. Enzim ini diyakini menjalani suatu perubahan irreversible yang menghambat
untai yang terpisah dan mengandung nukleotida di tempatnya.
H.
PENGHAMBAT
REVERSIBLE
Penghambat reversible meningkatkan diri secara
nonkovalen ke enzim berbagai jenis penghambatan bisa terjadi, tergantung kepada
apa penghambat tersebut mengikatkan diri. Interaksi nonkovalen antara
penghambat dan enzim termasuk ikatan hydrogen, interaksi hidrofob dan ikatan
ion.Banyak ikatan lemah ini yang bergabung untuk menghasilkan pengikatan yang
kuat dan spesifik.Bertentangan dengan substrat dan penghambat irreversible,
penghambat reversible umumnya tidak menjalani reaksi kimia saat terikat ke
enzim dan bisa dibuka dengan mudah melalui dilusi atau dialisis.
I.
PENGHAMBAT
NON KOMPETITIF
Meskipun sebagian besar obat berbasis enzim
merupakan penghambat lokasi aktif, sebagian adalah penghambat nonkompetitif
yang tidak mengikatkan diri dilokasi aktif. Penghambat reserve transcriptase
nonnukleosida adalah contoh yang tepat analisis dengan kinetika kondisi
prastabil menunjukan bahwa penghambat nonnukleosida tidak menggangu peningkatan
nukletida atau mengubah penyesuaian yang di sebabkan oleh pengikatan nukleotida.
J.
PENGHAMBAT
KOMPETITIF
Penghambat kompetitif adalah senyawa-senyawa yang
strukturnya hampir sama dengan substrat dan bersaing dengan substrat untuk
mendapatkan lokasi aktif suatu enzim lalu membentuk suatu kompleks penghambat
enzim. Jika penghambat menempati lokasi aktif enzim, penghambat itu akan
mencegah pengikatan substrat dan menghentikan pembentukan produk metabolic
normal. Penghambatan kompetitif digunakan dalam terapi untuk mengobati pasien
pada keracunan senyawa methanol. Didalam tubuh manusia, methanol akan diubah
menjadi formaldehide melalui reaksi enzim alcohol dehidrogenasi.
Penggunaan obat-obat terapi sebagai penghambat enzim
tertentu akan menghambat jalur metabolic yang tidak di inginkan di dalam tubuh.
Oleh sebab itu, obat-obatan ini dinamakan anti-metabolit.Obat-obatan anti
bakteri, anti virus, dan anti tumor termasuk pada kelompok ini.Pemberian
obat-obatan ini kepada pasien dapat menimbulkan toksisitas ringan karena tidak
banyak jalur metabolic kritis yang khas untuk tumor, virus, atau bakteri. Oleh
sebab itu, obat-obatan yang membunuh organisme ini biasanya akan membunuh sel
inang. Anti-metabolit adalah senyawa dengan perbedaan structural yang akan
berbeda dari substra t alami dan termasuk pada kelompok penghambat enzim
kompetitif. Obat-obatan sulfa, analog structural dari asam amino, antagonis
asam folat, analog purin, dan pirimidin termasuk pada kelompok penghambat enzim
ini.
Sulfonamide
Sulfonamide
adalah suatu antibiotika yang berguna dalam pengobatan infeksi saluran
kemih.Sebagai suatu analog structural dari asam p-aminobenzoat (PABA),
sulfonamide dapat menghambat pertumbuhan bakteri dan memiliki struktur kimia
yang mirip dengan PABA.PABA adalah suatu bagian structural dari asam folat yang
terdiri dari Pteridin, asam p-aminobenzoat, dan asam glutamate.Beberapa jenis
bakteri membutuhkan asam folat untuk pertumbuhan dan pembelahan.
6-merkaptopurin
(6-MP)
6-merkaptopurin
(6-MP) pertama kali dikembangkan oleh hitchings dan elion yang memiliki
hipotesis bahwa pengembangan analog purin sintetik dapat menghentikan
proliverasi sel kanker. Mereka merupakan sintetik dari senyawa anlog purin,
salah satunya adalah 6-MP.Namun, 6-MP terbukti dengan cepat dimetambolisme invivo sehingga peningkatan efektivitas
dilakukan denga penambahan cincin imidazole pada atom sulfur pada posisi
6.Senyawa yang dihasilkan, azatioprin, lebih aktif dan memiliki profil keamanan
yang lebih baik dari 6- MP.Azatiporin di reduksi secara nonezimatik dan
terdegradasi membentuk 6-MP. Proses ini melalui serangan gugus nukleofilik oleh
senyawa sulfidril yang terdapat di eritrosit.
5-Fluorourasil
(5-FU)
5-Fluorourasil (5-FU) adalah suatu
analog tiamin yang gugus metil terikat pada cincinnya digantikan oleh
fluorin.Deoksinukleotida dari senyawa ini adalah suatu penghambat timidilat
sintetase.5-Fluorourasil (5-FU) mengalami biotransformasi menjadi tribosil dan
metabolic deoksiribosil nukleotida.5-Fluorourasil (5-FU) trifosfat yang
dipadukan dalam RNA mengganggu pengolahan dan fungsi RNA.
DAFTAR PUSTAKA
Biomed.syamsuddin.2013.farmakologi molekuler.egcbukukedokteran:jakarta