Mekanisme kerja obat pada enzim

MEKANISME KERJA OBAT PADA ENZIM

A.    DEFINISI ENZIM

Enzim merupakan adalah satu target obat pada tingkat molekuler terbanyak setelah reseptor. Beberapa enzim di antaranya adalah MAO A dan MAO B, pros-taglandin-endoperoksida sintase (COX-1 dan COX-2), serta iodide-deiodinase yang merupakan enzim sebagai target aksi obat analgesic dan antidepresan trisiklik.

B.     STRUKTUR SUBSRAT

Enzim sebagai target kerja obat berhubungan dengan struktur substrat enzim. Sebagian besar obat yang bekerja pada enzim, 65% dintaranya mengalami katalisis pada lokasi aktif suatu enzim, bereaksi secara kimia dengan suatu kofaktor, atau mengandung struktur kimia yang berhubungan dengan substrat. Beberapa anti-biotika, termasuk antibiotika golongan penisilin, sefalosporin, dan karbapenen, berkerja pada serin tipe D-Ala-D-Ala-karboksipeptidase dan menunjukan kesamaan dengan struktur terminal D-Ala-D-Ala pada peptidoglikan bakteri.

Mekanisme aksi dari reaksi pembentukan dinding sel bakteri dimulai dari terikatnya polisakarida MurNAc-GlcNAc dengan peptida pertama.Perhatikan bahwa itu berakhir dalam dua D-Ala residu.Langkah pertama dalam reaksi transpeptidase melibatkan pengikatan enzim (enzim-OH) sampai akhir D-Ala-D-Ala dari rantai.Reaksi berlangsung ketika salah satu D-Alanin residu dilepaskan dan enzim menjadi melekat pada ujung peptide.Pada langkah kedua, sebuah peptidoglikan pertama membentuk ikatan silang antara dua polisakarida. Hamper semua bakteri memiliki dinding sel dan mereka memiliki enzim transpeptidase yang mengatalisis reaksi ini. Aktivitas enzim ini dihambat oleh penisilin atau β-laktam seperti antibiotika golongan penisilin dan sefalosporin.

Selain itu, semua antibiotika ini menjalani katalisis pada enzim dan menimbulkan asilasi serin dilokasi aktif.Demikian juga dengan penghambat β-lactamase (yang digunakan untuk mengatasi resistensi β-laktamase) juga menimbulkan asilasi β-lactamase pada serin dilokasi aktif.Penghambat berbasis purin dan pirimidin yang merupakan contog lainnya termasuk DNA dan RNA polimerase, fosfodiesterase, ribonukleosida-difosfat reduktase, adenosine deaminase, IMP dehydrogenase, ksantin oksidase, dan timidilat sintase.Untuk DNA dan RNA polimerase, sejumlah obat berbasis deoksinukleosida dikenal sebagai substrat untuk enzim, namun tidak mengandung ribitil hidroksil yang sangat diperlukan sehingga dapat menghambat perpanjangan untai polinukleotida.Jadi, oabat-oabatan ini bersaing dengan nukleotida alami.Sulfonamide adalah analog structural dari asam p-aminobenzoat (yang merupakan substrat dari dihidropteroat sintase) dan bertindak sebagai penghambat PABA.

Dengan menghambat sintesis asam L-mevalonat, statin juga menghambat sintesis perantara isoprenoid yang penting dalam jalur biosintesa kolesterol seperti farnesil pirofosfat (FTP) dan geranil-geranil pirofosfat (GGPP). Perantara ini berfungsi sebagai tempat perlekatan lipid yang penting untuk modifikasi pasca translasional sejumlah protein yang bervariasi, termasuk subunit g dari protein G, heme-a laminuclear, dan protein Ras yang mengikat GTP ukuran kecil sehingga prorein isoprenilasi memungkinkan terjadinya perlekatan kovalen, lokalisasi subseluler, dan lintas intraseluler dari protein terkait membrane. Ras dan Rho adalah protein pengikat GTP ukuran kecil yang bersiklus antara keadaan terikat GDP inaktif dan keadaan aktif.

C.    PENGHAMBAT IREVERSIBLE ENZIM

Penghambat irreversible sama-sama terikat ke satu enzim, menimbulkan perubahan pada lokasi aktif enzim, dan tidak berubah.Peran utama dari penghambat irreversible ini diantaranya adalah mengubah residu asam amino yang diperlukan untuk aktivitas enzim.Penghambat irreversible seringkali memiliki gugus fungsional reaktif, seperti aldehida, alkena, atau fenilsulfonat.Komponen asam animo adalah residu yang mengandung rantai samping nukleofilik seperti gugus hidroksi atau gugus sulvhidril, misalnya asam amino serine, sistein, treonin, atau tirosit.

Kebanyakan enzim yang di hambat secara ireversibel oleh obat dimodifikasi secara kovalen oleh obat tersebut. Pada kasus lain pengikatan terjadi begitu kuat sehingga penghambat  tetap terikat selama beberapa jam atau bahkan beberapa hari, dan ikatan ini dianggap ireversibel secara fungsional.

D.    PENGHAMBAT ENZIM SIKLOOKSIGENASE

Penemuan senyawa analgesic yang bekerja dengan cara menghambat enzim siklooksigenase dimulai dari penggunaan secara empiris kulit batang tanaman willow di mesir pada tahun 1500 sebelum masehi, kemudian hipocrates meresepkan obat yang sama untuk nyeri dan demam sejak 400 sebelum masehi. Reverend Edmund stone pada tahun 1763 menyatakan bahwa willow bark bisa digunakan sebagai pengganti kulit batang peru sebagai obat demam.

Enzim siklooksigenase terdiri dari 2 isoform, yaitu COX-1 dan COX-2 yang masing-masing memiliki kepribadian yang berbeda. Siklooksigenase tipe (COX-1) berperan dalam keadaan fisiologis, antara lain meningkatkan aliran darah ginjal dan melindungi mukosa lambung cara dengan menurunkan sekresi asam lambung, sedangkan COX-2 berperan dalam keadaan patologi seperti inflamasi, nyeri, dan kanker. Obat-obatan antiinflamasi non steroid menghambat aktivitas kedua enzim siklooksigenase tersebut, sementara penghambat siklooksigenase-2 (COX-2) selektif hanya menghambat COX-2 , obat NSAID yang tidak selektif seperti aspirin menghambat COX-1 dan COX-2 sehingga sebagai akibat terhambatnya COX-1 terjadi peningkatan efek samping obat terutama pada penggunaan jangka panjang yaitu dapat menurunkan aliran darah di ginjal dan meningkatkan sekresi asam lambung.

E.     PENGHAMBAT ASETILKOLINESTERASE

Penghambat asetilkolinesterase adalah obat yang memperpanjang keberadaan asetilkolin setelah dilepaskan dari ujung saraf kolinergik dengan cara menghambat asetilkolinesterase dan butirilkolinesterase. Penghambat prostetik memiliki afinitas untuk tempat anionik dari asetilkolinesterase dan mencegah asetilkolin berikatan dengan tempat tersebut.Mereka bekerja secara reversible, merupakan inhibitor kompetitif enzim, dan bersifat jangka pendek.Sebaliknya, asam-mentransfer inhibitor bereaksi dengan enzim dan membentuk senyawa menengah.Senyawa antara ini tidak dapat dihidrolisis secepat enzim asetat yang terbentuk dari asetilkolin.Durasi kerja dari antikolinesterase sangat bervariasi, tergantung pada stabilitas senyawa antara.Mereka dibagi menjadi durasi menegah (reversible) dan long-acting (ireversible).

Penghambat asetilkolinesterase menghasilkan efek yang sebanding dengan peransangan berlebihan dari asetilkolin di sistem kolinergik, yaitu stimulasi respon reseptor muskarinik di efektorotonom, stimulasi dan kemudian depresi diganglia otonom dan otot rangka, serta stimulasi reseptor kolinergik di SSP.

F.     PENGHAMBAT β-LAKTAMASE

Penghambat β-laktamase adalah senyawa-senyawa dengan aktivitas anti-bakteri yang terbatas.Kelebihan utama adalah dapat membatasi aksi β-latamase yang merusak senyawa-senyawa β-laktam yang lebih aktif seperti penisilin dan sefalosporin.

G.    PENGHAMBAT DNA POLIMERASE

DNA polymerase merupakan suatu target kerja obat yang sangat penting karena perannya  dalam replikasi. Penghambat ini dikenal sebagai substrat untuk enzim dan menghentikan pemanjangan untai karena penghambat doksinukleotida ini tidak memiliki ribitil hidroksil yang diperlukan untuk ligase ke nukleotida berikutnya.Dalam hal ini, konsekuensi penghambat yang ditimbulkan dapat diubah.Salah satu obat yang bekerja terhadapDNA polimerase adalah asiklovir selain itu, asiklovir (yang bekerja pada virus herpes) memang menimbulkan inaktivasi enzim secara irreversible, selain penggambungan nukleotida dan penghentian untai.

Asiklovir menimbulkan inaktivasi yang tergantung selama waktu perputaran katalitik dan enzim yang di nonaktifkan tidak akan di aktifkan kembali setelah (proses penghilangan garam) disuatu kolom filtrasi jel. Enzim ini diyakini menjalani suatu perubahan irreversible yang menghambat untai yang terpisah dan mengandung nukleotida di tempatnya.

H.    PENGHAMBAT REVERSIBLE

Penghambat reversible meningkatkan diri secara nonkovalen ke enzim berbagai jenis penghambatan bisa terjadi, tergantung kepada apa penghambat tersebut mengikatkan diri. Interaksi nonkovalen antara penghambat dan enzim termasuk ikatan hydrogen, interaksi hidrofob dan ikatan ion.Banyak ikatan lemah ini yang bergabung untuk menghasilkan pengikatan yang kuat dan spesifik.Bertentangan dengan substrat dan penghambat irreversible, penghambat reversible umumnya tidak menjalani reaksi kimia saat terikat ke enzim dan bisa dibuka dengan mudah melalui dilusi atau dialisis.

I.       PENGHAMBAT NON KOMPETITIF

Meskipun sebagian besar obat berbasis enzim merupakan penghambat lokasi aktif, sebagian adalah penghambat nonkompetitif yang tidak mengikatkan diri dilokasi aktif. Penghambat reserve transcriptase nonnukleosida adalah contoh yang tepat analisis dengan kinetika kondisi prastabil menunjukan bahwa penghambat nonnukleosida tidak menggangu peningkatan nukletida atau mengubah penyesuaian yang di sebabkan oleh pengikatan nukleotida.

J.      PENGHAMBAT KOMPETITIF

Penghambat kompetitif adalah senyawa-senyawa yang strukturnya hampir sama dengan substrat dan bersaing dengan substrat untuk mendapatkan lokasi aktif suatu enzim lalu membentuk suatu kompleks penghambat enzim. Jika penghambat menempati lokasi aktif enzim, penghambat itu akan mencegah pengikatan substrat dan menghentikan pembentukan produk metabolic normal. Penghambatan kompetitif digunakan dalam terapi untuk mengobati pasien pada keracunan senyawa methanol. Didalam tubuh manusia, methanol akan diubah menjadi formaldehide melalui reaksi enzim alcohol dehidrogenasi.

Penggunaan obat-obat terapi sebagai penghambat enzim tertentu akan menghambat jalur metabolic yang tidak di inginkan di dalam tubuh. Oleh sebab itu, obat-obatan ini dinamakan anti-metabolit.Obat-obatan anti bakteri, anti virus, dan anti tumor termasuk pada kelompok ini.Pemberian obat-obatan ini kepada pasien dapat menimbulkan toksisitas ringan karena tidak banyak jalur metabolic kritis yang khas untuk tumor, virus, atau bakteri. Oleh sebab itu, obat-obatan yang membunuh organisme ini biasanya akan membunuh sel inang. Anti-metabolit adalah senyawa dengan perbedaan structural yang akan berbeda dari substra t alami dan termasuk pada kelompok penghambat enzim kompetitif. Obat-obatan sulfa, analog structural dari asam amino, antagonis asam folat, analog purin, dan pirimidin termasuk pada kelompok penghambat enzim ini.

Sulfonamide

            Sulfonamide adalah suatu antibiotika yang berguna dalam pengobatan infeksi saluran kemih.Sebagai suatu analog structural dari asam p-aminobenzoat (PABA), sulfonamide dapat menghambat pertumbuhan bakteri dan memiliki struktur kimia yang mirip dengan PABA.PABA adalah suatu bagian structural dari asam folat yang terdiri dari Pteridin, asam p-aminobenzoat, dan asam glutamate.Beberapa jenis bakteri membutuhkan asam folat untuk pertumbuhan dan pembelahan.

            6-merkaptopurin (6-MP)

            6-merkaptopurin (6-MP) pertama kali dikembangkan oleh hitchings dan elion yang memiliki hipotesis bahwa pengembangan analog purin sintetik dapat menghentikan proliverasi sel kanker. Mereka merupakan sintetik dari senyawa anlog purin, salah satunya adalah 6-MP.Namun, 6-MP terbukti dengan cepat dimetambolisme invivo sehingga peningkatan efektivitas dilakukan denga penambahan cincin imidazole pada atom sulfur pada posisi 6.Senyawa yang dihasilkan, azatioprin, lebih aktif dan memiliki profil keamanan yang lebih baik dari 6- MP.Azatiporin di reduksi secara nonezimatik dan terdegradasi membentuk 6-MP. Proses ini melalui serangan gugus nukleofilik oleh senyawa sulfidril yang terdapat di eritrosit.

            5-Fluorourasil (5-FU)

            5-Fluorourasil (5-FU) adalah suatu analog tiamin yang gugus metil terikat pada cincinnya digantikan oleh fluorin.Deoksinukleotida dari senyawa ini adalah suatu penghambat timidilat sintetase.5-Fluorourasil (5-FU) mengalami biotransformasi menjadi tribosil dan metabolic deoksiribosil nukleotida.5-Fluorourasil (5-FU) trifosfat yang dipadukan dalam RNA mengganggu pengolahan dan fungsi RNA.

DAFTAR PUSTAKA

Biomed.syamsuddin.2013.farmakologi molekuler.egcbukukedokteran:jakarta